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Nature Communications报道马丹实验室人源Wnt转运蛋白最新发现

来源:西湖大学英文版 发布时间:2021-07-30 作者:

北京时间7月27日,西湖大学生命科学学院、西湖实验室马丹课题组与合作团队在《自然通讯》(Nature Communications)在线发表了题为“Cryo-EM structure of human Wntless in complex with Wnt3a”的研究论文,报道了人源Wnt转运蛋白Wntless (WLS)与Wnt3a复合物2.2埃的高分辨率冷冻电镜结构。西湖大学生命科学学院特聘研究员马丹、周强为本文共同通讯作者。西湖大学的博士生钟晴、博士后赵艳雨、科研助理叶芳菲、博士生肖载宇为本文共同第一作者。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24731-3

論文截圖


Wnt蛋白是一類蛋白質信號分子,成熟的Wnt蛋白在細胞內與WLS蛋白結合,只有在轉運蛋白WLS的幫助下,Wnt才能被分泌到細胞外環境中,進而與靶細胞膜表面的受體結合(圖1)。如果把Wnt蛋白比作鑰匙,與之匹配的膜受體就是一把鎖,通過二者的結合可以激活解鎖靶細胞內的一系列級聯反應,並將信號傳遞到細胞核內調控相關基因的表達。Wnt信號通路在多細胞動物當中高度保守,在早期胚胎發育、個體生長、維持成體組織穩態以及幹細胞自我更新等許多重要的生命過程中起到了重要的調節作用。Wnt信號通路中一些基因的突變將引起信號轉導活動異常,從而導致包括惡性腫瘤在內的多種人類疾病。


图1. Wnt的分泌及与细胞膜表面受体的结合。a. WLS依赖的Wnt蛋白分泌途径;b. 分泌到细胞外的Wnt蛋白与细胞膜上的受体结合并激活下游信号通路。


Wnt蛋白的分泌是下遊信號通路激活的關鍵,然而由于缺少相關蛋白精准的三維結構信息,該過程的分子機制並不是很清楚。多彩网馬丹課題組的研究方向之一就是研究Wnt蛋白的分泌機理,並以此爲基礎探索腫瘤等相關疾病的治療方法。

馬丹課題組及其合作團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術獲得了人源Wnt轉運蛋白WLS與Wnt3a複合物的三維結構,Wnt3a是Wnt信號通路領域研究最爲廣泛的一種Wnt蛋白,該成果將對領域內的研究起到重要的推動作用。此外,小分子量且不具備對稱性的膜蛋白的冷凍電鏡數據處理一直是冷凍電鏡研究領域內的難點,該研究中,他們突破了技術瓶頸,最終獲得了整體分辨率高達2.2埃的精確三維結構模型。結構顯示WLS與Wnt3a之間形成三個主要的結合區域(圖2a),通過生化與功能實驗驗證,這些結合區域內的相互作用對WLS與Wnt3a的結合、Wnt3a的分泌以及Wnt3a下遊信號通路的激活至關重要。相互作用區域的氨基酸序列在不同的Wnt和WLS當中分別高度保守(圖2b),暗示WLS介導的Wnt分泌具有保守的分子機制。


图2. WLS-Wnt3a复合物三维结构模型。a. WLS-Wnt3a整体三维结构与相互作用界面;b. WLS与Wnt3a不同结构区域相应的序列保守性分析。


該項研究成果,揭示了WLS介導Wnt分泌的分子基礎,能幫助更好地理解Wnt信號分子的傳遞以及信號通路激活的機制,是Wnt信號通路研究領域裏的重要進展。同時,該研究中獲得的高分辨率精確結構模型也將爲針對Wnt分泌途徑開發抗腫瘤藥物提供重要線索。

以上研究得到西湖實驗室、多彩网冷凍電鏡平台、高性能計算平台與質譜平台的大力支持。同時,本工作獲得了西湖教育基金會與國家自然科學基金委的經費支持。?

馬丹課題組利用冷凍電鏡和X-射線晶體衍射等多種生物物理手段研究與重大人類疾病(例如腫瘤)密切相關的蛋白及蛋白質複合物的三維結構,同時結合生物化學與細胞生物學方法研究腫瘤微環境中重要生物學過程的分子機制。課題組長期招收生物化學、細胞生物學與結構生物學背景以及具有動物實驗操作經驗的博士後、科研助理。簡曆請投遞至:madan@westlake.edu.cn